药分享｜The Tumor Microenvironment(肿瘤微环境的靶向治疗)
Overview
Why the tumor microenvironment is unique?
How microenvironmental characteristics influence patient survival?
What are some molecular responses to microenvironmental stress?
How are novel therapies designed around these characteristics?
肿瘤微环境正在成为一个关注焦点。对肿瘤微环境认识的深化可能会为抗癌治疗提供了全新靶点。适应性反应在肿瘤的发展变化过程中有至关重要的地位，承上启下，能够预测细胞命运。所有肿瘤处在细胞压力的状态下，伴随着代谢加强，蛋白质合成速率加快以及不够友善的微环境体系。
肿瘤微环境（TME）中的基质有三大类：血管生成血管细胞（AVC），浸润免疫细胞（IIC）和癌相关的成纤维细胞（CAF）。肿瘤细胞负责着基质细胞的募集、活化、编程和维持。肿瘤微环境在理化性质方面与人体正常内环境存在着许多不同的地方，比较显着的是其低氧、低PH以及高压的特点。
在临床上，肿瘤组织的低氧状态与缺氧诱导因子（HIF）的激活与肿瘤转移、耐药性、耐放疗性以及病人的生存期相关。低氧区域内常常出现坏死现象，更容易发生肿瘤的扩散和转移。HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1α)是一种缺氧诱导因子，在这些缺氧的肿瘤组织中处于高表达状态。关于少突神经胶质细胞瘤、子宫肿瘤、口咽癌、卵巢癌等的研究显示，HIF-1α的过度表达对病人的死亡率有显着的影响。
Amato教授介绍，针对缺氧环境的靶向治疗方案是一个重要的研发方向。主要从以下几个角度入手：
增加氧气递呈
肿瘤血管结构的正常化
针对缺氧细胞增敏剂Nimorazole
针对缺氧细胞的细胞毒素Tirapazamine& PR-104
基因治疗 HIF/HRE调控的病毒疗法
基因修饰过的兼性厌氧菌
发现新的缺氧基因靶点，尤其是控制氧气消耗的基因（例如，HIF抑制剂PDK）
已有实验数据表示，标准疗法中加入缺氧细胞毒素利用了肿瘤低氧机制，放疗结合细胞毒素Tirapazamine能够增强疗效。
发现新的缺氧基因靶点有很大的挑战。利用基因微矩阵分析方法可以找到一些潜在的靶点。比如LOX就是一个受HIF-1调节的基因。在小鼠乳腺癌模型中，抑制LOX阻止了肿瘤转移。
还有研究发现，PGC-1a能够通过调节有氧化代谢，增强对化疗和放疗抵抗的透明细胞肿瘤。其表达能够抑制肿瘤的进展。
肿瘤微环境的代谢变化也是交织关联。代谢产物如乳酸，葡萄糖等会影响血管生成、细胞裂解等一系列生理活动。在免疫抑制的机制中也扮演重要角色。
以上这几个基本的切入角度，让我们得以系统的从源头去设计实验，在各个通路上找到最有可能成药的靶点。其中发现，GAS6-AXL受体酪氨酸激酶（RTK）信号传导通路在很多肿瘤中都有高表达。
TAM（Tyro3/AXL/Mer）受体家族是酪氨酸激酶家族的重要成员，包括三个受体：Tyro3、AXL、Mer与两个配体Gas6与PROS1。TAM信号通路参与了肿瘤细胞的增殖、凋亡、粘附、转移等过程，与肿瘤的发生、发展密切相关。Gas6（Growth Arrest-Specific gene 6）也称之为生长停滞特异性基因6，属于生长停滞特异性基因家族的重要一员，作为维生素K依赖性的一种生长促进因子之一，属于一种蛋白分子。Gas6能激活TAM家族所有的受体成员（AXL>Tyro3>>>Mer），抗凝蛋白S（PROS1）只能激活Tyro3和Mer（Tyro3>Mer）。
Axl是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，Axl及其配体Gas6在许多恶性肿瘤中都有高表达：如AML，肾脏肿瘤，胰腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌以及前列腺癌等。Axl与Gas6结合后,能够激活多条通路，并参与肿瘤发生的多个过程，包括促进肿瘤细胞生长、迁移、侵袭以及增强血管生成等。Gas6-Axl-PI3K-Akt信号通路是阻止细胞凋亡的一个重要途径。
已有研究发现，Gas6/Axl增加了未分化的转移性前列腺癌细胞的有丝分裂的活性，从而提示Gas6/Axl的过表达与前列腺癌发生有关；与正常组织或癌旁组织相比，Gas6在许多肿瘤患者的肿瘤组织均过表达。LogesS等研究了Gas6对小鼠癌细胞增殖的影响，发现在加入Gas6后细胞增殖数量增加了大约45%。在缺乏Gas6表达的基因缺陷小鼠的胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、结肠癌等恶性肿瘤的转移和增殖均明显减弱，由此推断，Gas6有促进肿瘤侵袭、增殖和转移的作用，敲除AXL能够延缓肿瘤生长增加肿瘤对放疗的敏感性，检查点免疫治疗也可以提高CD8+T细胞的抗肿瘤应答。
近年来，Axl/Gas6作为癌症治疗的新靶点引起了广泛关注。Amato教授认为选择性抑制AXL可以克服肿瘤对药物的抵抗，改善多种抗癌药物的效果。抑制AXL能增加MHC-I的表达，促使肿瘤发生从间充质向上皮组织的表型转化，从而得以招募T细胞。而AXL抑制剂单独使用时就能对化疗和PD1/CTLA抗性肿瘤起效，但AXL抑制剂和免疫检验点抑制剂联用在激起抗肿瘤免疫应答上更有效。