药分享｜中国新药发展的思考

一、中国新药研发的发展阶段和特点

我们认为，中国的新药研发大致经历了以下三个阶段：

①简单仿制（2010年以前）：你做什么我抄什么，你怎么做临床我就怎么做临床；

②模板仿创（2010-2015年）：有了分子模板我来小修小改，所以出来很多me-too的药物；

③引入合作（2015-2020年）：与海外合作开发，把海外创新引进了，再鼎就是很好的案例；

预计到2020年以后，中国的新药研发可以走向真正的创新，做First-in-Class 从0到1的创新。很明确的，创新是现在的主题，市场对创新的要求也越来越向国际标准看齐。

从中国新药研发能力的发展来看，我们大致经历了两个阶段：五年以前的1.0阶段，CRO行业快速发展，研发能力和研发人才快速积累，大批有行业经验的海归回国，研发资金和科研实力大大提高；现在到了2.0阶段，很多富有行业经营的人开始创业，信息与国际接轨，大量引进国外创新，项目实现中美两地申报，同步启动临床开发。这一阶段新药成为资本热点，当然也伴随着少数项目估值泡沫。可以说过去十几年，我国的医药行业成就巨大，陆续产生了艾拉莫德、艾瑞昔布、吡非尼酮、埃克替尼、阿帕替尼、西达本胺等有代表性的中国创新药物。以临床批件的数目而论，恒瑞、豪森、轩竹及和黄等药企都是中国1.1类药物研发的标杆企业。

 

总结中国的多个代表性新药，可以看到我国的新药研发呈现两个特点：

一是模板仿创。目前的国产代表性新药如安妥沙星、艾瑞昔布、阿帕替尼、埃克替尼、艾力沙坦等均是在国外原研模板基础上做的微创新。

二是一拥而上。针对同一靶点同时有多个临床，例如目前国内肿瘤领域以EGFR和PD-1为靶点的在研药物数目均在20个以上，在其它适应症如糖尿病、丙肝等领域，研发也表现出了明显的产能过剩。

 

模板仿创的结果是几家欢喜几家愁。成功案例如埃克替尼和康柏西普。贝达药业的埃克替尼上市六年多，总销售额已逾40亿人民币。产品的生命周期预期销售超过80亿，预期产生利润超过50亿，而累计研发投入低于3亿，完成了一个很好的商业闭环。相对于埃克替尼的单适应症，康弘药业的康柏西普有望拓展到多个适应症。经兴业证券研究所预测，康柏西普未来在WAMD（湿性眼底黄斑病变）、PM（病理性近视）、DME（糖尿病性黄斑水肿）、RVO（视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿）的理论市场空间分别为30亿元、16亿元、40亿元、30亿元，合计市场空间近120亿元。不成功的案例也有，比如信立泰的艾力沙坦。当初花了超过8亿人民币的高代价收购过来的一类抗高血压新药，在上市几年的时间内，销售上一直没有实现大的突破。

二、创新的马太效应
同样都是新药，为什么有的可以获得市场的巨大成功，有的不那么成功？这是因为创新一般具有马太效应，即强者愈强、弱者愈弱的两级分化现象。新药同样具有创新的马太效应。医药项目是基于科学和商业的双重考量：科学的可行性体现在药理、毒理、药动药代、生产工艺和临床药效等方面；商业价值则体现在理论市场空间，时间市场空间，竞争品种、定价空间和产品定位等方面。与首创药物相比，上市越晚，风险越大。上市前同机制已有药物越多，风险越大。典型的案例如“伟哥”系列药物：PDE-5抑制剂，第一个伟哥1998年上市，到现在全球一共有26个申请过临床批件，其中正式批下来的有5个,伟哥是第一个。26个临床中，到现在有8个已经终止，中国还有5个在临床。 Pfizer的Sildenafil（即伟哥）是First-in-Class药物，于1998年被批准上市。Lilly的Tadalafil(Cialis)则是真正意义上的me-better药物，具有更好的选择性和安全性，于2003年批准上市。但是5年的上市时间差使得具有更好性能的Tadalafil在2013年，上市后的第10年才在销售额上追平第一个上市的Sildenafil。这样的案例很多，正是因为这样，国外很多大公司发现自己的品种如果不在竞赛的第一阵营里就会deprioritize一些项目，而目前中国的很多公司完全不考虑这个因素。其实新药研发不应是为了创新而创新，做没有市场的创新药，还不如做仿制药。

为什么要做新药？这也是医药研发工作者和医药投资人经常会被问到的一个问题，已经有药了，为什么还要做新的？老药不是更便宜？这里我要说，成功的创新药不是为新而新，而它一定是满足了一些未被满足的临床需求。以口服降糖药为例。2000年全球口服降糖药市场规模约45亿美元，其中二甲双胍占38%，罗格列酮占15%，其它如格列美脲、格列吡嗪和阿卡波糖等占比均在10%以下；2016年口服降糖药市场规模则增加至约195亿美元，其中DPP4占55%，GLP1占25%，SGLT2占13%。对比2000年的口服降糖药市场，贡献其九成以上市场的药品在2000年并不存在。新的靶点和通路研究或者新的技术发现会带动药物的创新突破，满足了一些未被满足的临床需求，进而在商业上产生革命性的价值。

 

事实上医药商业的本质是基于需要治病的刚需，其实就三个事：有没有（Unmet Medical Needs，未满足的临床需求），贵不贵（大多数进口替代和Copy to China 产品解决的问题）和好不好（70分VS. 90分）。如果你比别人晚了5年，你做出来的90分和比你早五年的70分就没有区别！首创药物(FIC)销售额达峰时间平均为5年左右，如果me-too项目比First-in-Class晚了5年，药物疗效的非显著性提高对于市场价值没有意义。同样以艾力沙坦为例，从上市时间来看，落后首个沙坦药物16年，且上市时已有6个同作用机制药物在售，虽然较之竞品，艾力沙坦酯的治疗效果具有一定优势，但是优势不明显，不足以颠覆市场。因此新药研发找到独特的市场定位和differentiation至关重要。

三、新政策环境下中国新药投资与研发的启示
自2015年以来，国家陆续出台了关于药物临床实验数据自查情况的公告，关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，《药品上市许可持有人制度试点方案》(MAH)，关于调整进口药品注册的决定，关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见等。伴随着政策法规的陆续出台，医药的监管环境快速与国际接轨。这其中不乏药监局对国内的医药现状所做出的深刻反思。

 

一系列的改革意味着：世界变得越来越平(The world is flat.)。对品种领先性和对竞争力的要求，跟以前的视角大为不同。“为新而新”的药商业机会大大减少，市场期待真正解决问题的产品，而不是第N个的me-too仿制品。随着进口产品注册加速，原来“中国领先”的容易被临床插队，忽然发现自己排不到中国的第一阵营了。因而对于医药投资人来说，我们不能仅仅要求我们的投资标的是“中国领先“，更需要投资一些“世界最好”“国际第一阵营”的产品。

 

庆幸的是，中国的研发创业项目也快速与国际接轨。以IDO抑制剂为例，自2013年以来，全球发生了多起IDO靶点相关的交易事件。近两年，国内的高校和研发机构也有两起交易事件受到业界的广泛关注。2016年3月，美国HUYA公司与复旦大学签订6500万美元的授权许可协议；2017年9月，信达生物制药（苏州）有限公司与中科院上海有机化学研究所达成4.57亿美元的合作授权许可协议，这两个交易也仅仅比美国Flexus 公司把临床前的IDO资产卖给BMS晚了一年。这表明了在创新药物的研发上，国内研发机构正在迎头赶上。世界竞争的变化比我们想象的要更快，大家永远不要低估这个变化的速度。或许在不久的将来，中国的创新药也能做到和美国齐头并进，同处新药长跑的第一阵营。

 

中国已经成为世界第二大的经济体，现在的中国有其独特的发展机会：有钱，有人，有市场。全球药物研发正由欧美向亚洲加速转移，中国与美国创新药研发能力的差距在快速缩短。中国将在全球药物创新中占据重要地位，中国将可能诞生多种能够走向全球的新药，并产生一批引领全球医药创新的公司。参考过去10年的互联网市场，未来20年中国也将出现全球生物医药界的“阿里”和“腾讯”，出现多个百亿甚至千亿美元市值规模的医药行业领袖。

那么，中国新药研发还缺什么？首当其冲的是从0到1创新研发的mindset，大家往往对从0到1和从1到10有错误的理解，以为从1到10价值增加的更多。其实从1到10价值增加10倍，而从0到1增加的是无限倍，难度更大。另外中国也还缺乏一些Original science/biology，缺乏assays，缺乏创新的动物模型，缺乏创新的临床研究。 没有novel biology, 没有化合物库，没有assay, 我们很难凭空编出来一个分子模板。 因此中国医药完全的自主创新还是任重道远。

 

我们认为有必要在当今阶段加强合作创新，采取拿来主义的策略，把握好中美跨境机会：
 

美国的独特优势是：厚实而又广博的基础科学研究基础，产生众多0到1的创新，与临床应用紧密结合的科学研究体系，如大学和教学医院的紧密关联，鼓励创新的社会环境，对小型创业公司非常友善的政府资金支持，交叉创新的良好生态环境，尤其类似硅谷具有软件、硬件、生物科学的人才聚集，以及追求创新资本；
 

中国的独特优势是：丰富的CRO资源、支持低成本高效率的虚拟研发，丰富的临床资源，大量而集中的病人可以加快临床验证，充裕的本土资本，好的新药资产成为资本市场“香饽饽”。
 

巨大的本土市场，需求不断扩大和升级，也可以支持“独立的”退出和市场权利授权。在未来相当长的一段时间内，充分发挥中美的互补优势将会给新药研发带来新的全球视野和独特的发展机会。